Τρία χρόνια μετά την αποτυχημένη απόπειρα κατάληψης του Μεσολογγίου από τους Κιουταχή και Ομέρ Βρυώνη, ο Σουλτάνος επανήλθε με νέο σχέδιο. Ανέθεσε και πάλι στον νικητή της Μάχης του Πέτα, Κιουταχή, να καταλάβει την πόλη, συνδυάζοντας αυτή τη φορά την επιχείρηση με την εκστρατεία του Ιμπραήμ στην Πελοπόννησο. Με μια πανίσχυρη στρατιά 20.000 ανδρών, ο Κιουταχής ξεκίνησε από τα Τρίκαλα στα τέλη Φεβρουαρίου του 1825 και στις 15 Απριλίου 1825 έφθασε προ του Μεσολογγίου.
Αμέσως άρχισε την πολιορκία της πόλεως, η οποία μπορεί να χωρισθεί σε δύο περιόδους: α) 15 Απριλίου έως 12 Δεκεμβρίου 1825 και β) 25 Δεκεμβρίου 1825 έως τις 11 Απριλίου 1826. Χωρίς σημαντική βοήθεια από τους υπόλοιπους Έλληνες, λόγω του εμφυλίου πολέμου, και έχοντας να αντιμετωπίσουν υπέρτερες εχθρικές δυνάμεις, οι 12.000 ψυχές του Μεσολογγίου αντιστάθηκαν καρτερικά επί ένα χρόνο. Την οργάνωση της άμυνας ανέλαβε τριμελής επιτροπή υπό τους Ιωάννη Παπαδιαμαντόπουλο, Δημήτριο Θέμελη και Γεώργιο Καναβό.
Το φρούριο της πόλεως μετά την πρώτη πολιορκία είχε βελτιωθεί, κατόπιν των προσπαθειών του Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου, του Βύρωνα και του μηχανικού Μιχαήλ Κοκκίνη. Η τάφρος έγινε βαθύτερη, ο μικρός περίβολος ενισχύθηκε με πύργους και πολύγωνα προτειχίσματα, πάνω στα οποία τοποθετήθηκαν 48 τηλεβόλα και 4 βομβοβόλα. Η νησίδα Βασιλάδι, μεταξύ της λιμνοθάλασσας και της θάλασσας, έγινε ένα είδος προκεχωρημένου οχυρού. Εκεί τοποθετήθηκαν 6 πυροβόλα και συγκεντρώθηκαν 2.000 γυναικόπαιδα για να μην επιβαρύνουν τη φρουρά της πόλης. Εντός του Μεσολογγίου υπήρχαν 10.000 άτομα, εκ των οποίων 4.000 άνδρες, άριστοι πολεμιστές από την Ήπειρο και την Αιτωλοακαρνανία και ακόμη 1.000 άνδρες, δυνάμενοι να φέρουν όπλα.
Κατά την πρώτη φάση της πολιορκίας (15 Απριλίου – 12 Δεκεμβρίου 1825) το Μεσολόγγι πολιορκήθηκε μόνο από τις δυνάμεις του Κιουταχή. Οι επιθέσεις τους συντρίβονταν εύκολα ή δύσκολα από τους υπερασπιστές της πόλης. Εξάλλου, ο από θαλάσσης αποκλεισμός δεν ήταν ισχυρός και επανειλημμένως διασπάσθηκε από τον στόλο του Μιαούλη, ο οποίος ενίσχυε με πολεμοφόδια και τρόφιμα τους πολιορκούμενους. Στις 24 Ιουλίου, 1000 ρουμελιώτες πολεμιστές υπό τον Γεώργιο Καραϊσκάκη ανάγκασαν τον Κιουταχή να αποσύρει τις δυνάμεις του στις υπώρειες του όρους Ζυγός, χαλαρώνοντας την πολιορκία του Μεσολογγίου. Αλλά και ο τουρκικός στόλος, παρενοχλούμενος από τον ελληνικό, αναγκάσθηκε να ζητήσει καταφύγιο στην αγγλοκρατούμενη Κεφαλληνία.
